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幸运28:征服复杂而优美的分子结构

征服复杂而优美的分子结构

灯台碱不对称全合成

灯台叶

  近三年来,中国科学院昆明植物研究所研究员杨玉荣课题组一直关注灯台碱的全合成研究。顾名思义,灯台碱(akuammiline alkaloids)就是从灯台树的叶茎中提取分离的一类具有吲哚结构的生物碱。

  日前,杨玉荣课题组顺利完成了代表性的灯台碱aspidophylline A的首次不对称全合成,并确定了该天然产物的绝对构型,该工作在线发表在化学类国际顶级刊物《德国应用化学》上。

  探索灯台碱全合成

  灯台叶产自我国云南等地,民间常用于治疗慢性支气管炎,有止咳、平喘等功效。近年来,科研人员发现灯台碱具有显著抗肿瘤活性,使其备受关注。

  杨玉荣告诉《中国科学报》记者:“由于灯台碱的独特结构,合成困难,传统研究集中在结构鉴定和活性测试等方面,对其结构修饰和构效关系方面的研究几乎是空白。”

  最近几年,我国化学家在灯台碱全合成方面走在了国际前列。四川大学秦勇教授的研究组于2009年首次报道了灯台碱vincorine的全合成。杨玉荣认为,尽管当时合成路线步骤较多,但秦勇研究组的工作宣告化学家们第一次征服合成高难度的灯台碱。

  2012年,中科院上海有机化学研究所马大为研究员的课题组实现了灯台碱vincorine的更短路线的不对称合成,随后他们幸运28还报道了灯台碱aspidophylline A的全合成。最近,瑞士华裔化学家祝介平教授的研究组也报道灯台碱aspidophylline A,strictamine的全合成。

  不久前,中科院上海有机化学研究所研究员李昂课题组也完成了漂亮的灯台碱全合成。除此之外,美国许多著名实验室也正在积极开展灯台碱的全合成研究。灯台碱的全合成已经成为国际上的研究热点。

  然而,目前很难说清楚这些全合成工作会直接产生什么样的用途,但杨玉荣相信同行化学家必定是对大自然里这些化学结构复杂而优美的分子有浓厚兴趣,并产生征服这些极具挑战性分子的激情。

  他说:“在征服灯台碱全合成工作的曲折旅途中,会使用和发展出一些新的合成策略、合成方法,这将有力促进有机化学的发展。”

  一步构建四环骨架

  据杨玉荣介绍,由于灯台碱具有多环、张力大的笼状结构,手性中心较多,含有合成难度大的手性季碳等特点,其不对称合成是非常困难的,目前大部分的灯台碱合成工作是消旋体的合成。

  在不对称合成中手性辅基、拆分获得光学活性原料或者分步引入手性中心等是目前常见的手段。杨玉荣介绍,“在我们之前,不对称吲哚串联环化在灯台碱的合成中只有一例,即美国普林斯顿大学MacMillan小组于2013年设计了有机小分子催化下的不对称串联Diels-Alder-iminium cyclization反应构建灯台碱四环骨架,他们简洁、高效地完成了灯台碱vincorine的全合成。”

  杨玉荣课题组受瑞士苏黎世联邦理工学院Carreira小组发展的Ir-催化多烯环化工作的启发,设计了2,3-二取代的吲哚衍生物,并成功实现了吲哚核参与的不对称串联Allylic alkylation-iminium 幸运28 cyclization反应,一步构建了灯台碱四环骨架。

  他指出:“我们的工作是对Carreira小组Ir-催化体系的很好扩展,该策略直接针对复杂天然产物全合成,目的性强,普适性好,特别是对灯台碱以及其他单萜吲哚生物碱。”

  此外,中科院上海有机化学研究所游书力研究员小组近年来在去芳构化研究方面有许多重要的工作,其中许多涉及含吲哚结构,这些工作也给杨玉荣课题组很大启发。他称:“我们在具体实验中,发现更容易制备的含2级烯丙醇的吲哚衍生物,更能有效地发生我们设计的串联反应。”

  后续突破值得展望

  杨玉荣还指出,灯台碱aspidophylline A最初由马来西亚的Kam小组分离得到,但当时没有确定其绝对构型。后来国际上三个研究组的全合成路线都是消旋体合成,所以,只有依靠不对称合成才能最终确定其绝对构型。

  “我们通过上面谈到的Ir-催化吲哚串联环化反应,有效合成了灯台碱aspidophylline A关键四环骨架,其光学纯度很高。”杨玉荣课题组最终以16步完成了aspidophylline A的不对称全合成,解决了其绝对构型未知的难题。

  他还提及:“我们的合成路线中后面几步,特别是有两步我还不太满意。如果能有合适机会,我们会重新设计,解决其选择性差的问题。”

  在杨玉荣课题组报道aspidophylline A首次不对称合成的同时,美国一个研究小组也报道了aspidophylline A首次不对称合成,杨玉荣表示:“我们最终合成产物的旋光和天然产物的数值完全吻合,而对方报道的旋光与天然产物的旋光有明显差别。这可能和我们的串联环化具有高度对映选择性,光学纯度高的优点分不开。”

  虽然目前杨玉荣课题组完全可以依赖现在的这种串联环化策略,再去完成几个结构有关联、同生源的灯台碱的全合成,但他觉得突破现有的策略,为其他类型吲哚生物碱设计一些新颖、实用、高效的合成策略才更有意义、更具挑战性,也是课题组后续工作的重点。

  (原载于《中国科学报》 2016-03-14 第5版 创新周刊)