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科学家尝试用新技术打开血脑屏障治疗阿尔茨海默氏症

科学家尝试用新技术打开血脑屏障治疗阿尔茨海默氏症

  包括星形胶质细胞在内的紧紧包裹在一起的细胞层在血管和神经元之间形成了屏障。图片来源:C. J. GUERIN

  从胎儿成像到击碎肾结石,超声波已被证明是内科医生的万能工具。如今,一些研究团队打算将该项技术用于最令人恐惧的脑部疾病。

  血脑屏障是一层紧紧包裹在一起并且排列在大脑血管间的细胞层,能保护大脑免受感染、毒素和其他威胁的侵害,但也使脑部疾病很难治疗。一种将超声波和显微镜下可见的血源性气泡结合起来的策略能短暂打开血脑屏障,理论上使药物和免疫系统得以进入大脑。在临床上和实验室中,这种美好的展望正处于评估中。

  本月,在第一批临床试验中,加拿大多伦多大学神经外科医生Todd Mainprize希望利幸运28用超声波将一次剂量的化疗药物运送到恶性肿瘤处。同时,在一些展示该项技术潜力的最明显例证中,一个研究团队在《科学—转化医学》杂志上报道称,他们利用其清除了小鼠大脑中同阿尔茨海默氏症患者类似的异常大脑斑块,并且恢复了小鼠丧失的记忆和认知功能。如果这些成果能从小鼠转移至人类,“将彻底改变我们治疗脑部疾病的方式。”发明这种超声波方法的多伦多新宁研究院生物物理学家Kullervo Hynynen表示。

  一些科学家强调,来自啮齿类动物的发现可能很难被运用到人类身上。他们还提醒说,即使用最新研究中使用的低强度超声波冲击大脑,安全顾虑也依然存在。研究阿尔茨海默氏症并且曾和Hynynen一起共事过的美国波士顿马萨诸塞州综合医院神经学家Brian Bacskai介绍说,打开血脑屏障并且刚好获得有利影响而又不会灼伤组织是“关键所在”。

  安全并且暂时性地打开血脑屏障是医学界长期追寻的目标。大约10年前,Hynynen开始探索一种将超声波和微气泡结合在一起的策略。其假设是超声波导致此类气泡扩张和收缩,从而刺激细胞形成血脑屏障并使其轻微渗漏。

  这会帮助Mainprize等癌症医生将化疗药物运送到大脑。Hynynen还假设,这种短暂的渗漏会刺激大脑作出针对β-淀粉样蛋白的免疫反应。β-淀粉样蛋白是在阿尔茨海默氏症患者大脑神经元外部丛生的有毒蛋白,并且可能是杀死神经元的祸首。处理这些“垃圾”通常是小神经胶质细胞所起的作用。不过,Bacskai介绍说,此前研究发现,当β-淀粉样蛋白在大脑中形成团块时,它“似乎会将小神经胶质细胞淹没”。他同时表示,让这些细胞暴露在打开血脑屏障缺口时“钻进来”的抗体中,会刺激它们“醒来并且做好自己的工作”。

  Hynynen和其他人在一个阿尔茨海默氏症小鼠模型中测试了这种超声波策略。例如,2014年,他和同事在《放射学》杂志上报道称,该方法在一组经过基因工程改造而生长出上述积聚物的小鼠中成功幸运28减少了淀粉样斑块,从而带来认知和空间学习上的改善。在新宁医院同Hynynen合作的神经科学家Isabelle Aubert表示,在治疗后,小神经胶质细胞会消耗更多的β-淀粉样蛋白,表明这些细胞的确在产生上述效应的过程中发挥了作用。

  近日,澳大利亚昆士兰脑研究所神经科学家Jürgen G?觟tz和他的博士生Gerhard Leinenga称,他们利用一个不同的阿尔茨海默氏症小鼠模型改善了Hynynen和Aubert的治疗方案。在向小鼠体内注射含有微小气泡的溶液后,研究人员扫描了以Z形穿梭于小鼠整个头部的超声束,而不是像其他人所做的那样关注具体区域。在6~8周的治疗后,该团队在3种不同的记忆任务中测试了这些小鼠。对照组中患有阿尔茨海默氏症的小鼠接受了微小气泡注射但未受到刺激,因此没有表现出任何症状改善。G?觟tz介绍说,相反,血脑屏障被处理成具有渗透性的小鼠“在所有3项任务中均完全恢复了记忆”。

  该团队还发现,治疗组中脑组织内的不同类型β-淀粉样斑块减少了2~5倍,同时试图刺激小神经胶质细胞“食欲”的努力似乎起到了作用。G?觟tz和Leinenga则在接受治疗小鼠的“垃圾”吞食细胞内发现了更多的β-淀粉样斑块。不过,Aubert表示,唤醒小神经胶质细胞或许并不是造成这种啮齿类动物记忆力增强的唯一机制。她和Hynynen最近发现,超声波还会促进小鼠体内新神经元的产生和生长。

  G?觟tz和Leinenga下一步打算在体形较大的动物如羊身上,针对β-淀粉样积聚物测试全脑超声波扫描法。斯坦福大学医学院神经外科医生Gerald Grant表示,这种理论上可被用于包括异常蛋白质丛生在内的其他脑部疾病的方法“非常振奋人心”。“我们一直在思考打开血脑屏障的方法,从而使相关物质进入大脑,但该方法关注的是让物质出来。”

  不过,关于将β-淀粉样积聚物清除出神经元是治疗或者阻止阿尔茨海默氏症关键的争论还远未解决。幸运28Bacskai怀疑,小鼠实验结果过于夸大了该项技术应用在人类身上的潜力。一只小鼠能学习和不能学习之间的差异范围是“非常小的”,因此在小鼠行为测试中的得分可能在人类身上没有任何意义。他同时认为,非标准化的超声波仪器很难回答最基本的安全问题:“血脑屏障会打开多久?开口有多大?损伤是什么?”

  正同一家医疗成像公司合作将该项技术商业化的Hynynen表示,将超声波应用于兔子、猴子等动物的大脑并未产生副作用。Mainprize的临床试验可能提供更多的安全数据。他希望在为脑癌患者手术移除肿瘤前,能打开血脑屏障,增加输送至病人体内的化疗药物。利用Hynynen的技术,他和同事将把超声波和微小气泡应用于肿瘤内部及其附近的组织以及一些未受影响的脑部区域。随后,他们将检查离体组织出血情况,并观察这种治疗能否促进药物浓度上升。目前,一项类似的试验正在法国招募参与者。

  Mainprize表示,如果这些一期临床试验被证明安全,“便打开了旨在研究打开血脑屏障能否带来任何益处的二期临床试验的大门”。尽管心存疑问,Bacskai还是无法完全抗拒驱动这个正在起步的领域的梦想。“想象一下,如果你的祖母每年去诊所一次,然后在没有手术和药物的情况下,医生所做的全部便是将β-淀粉样蛋白清除。这实在太令人惊奇了。”